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    最励志“世纪神药”,从毒死牛羊到走上“神坛”它整整花了70年

    发布日期:浏览量:207次
    信息摘要:早在中世纪,人们就发现这种植物有缓解尿频,减少尿糖的作用。而尿频和尿糖正是糖尿病的典型症状。所以说山羊豆很早就在民间偏方中被用于治疗糖尿病了,即便那时候人类还未真正认识糖尿病及其病理。

    2017年,糖尿病人数量已增加至4.25亿,全球18岁以上成人的患病率为8.8%。而糖尿病人,最熟悉的口服药物便是神药二甲双胍,它在糖尿病治疗领域有着无可撼动的地位。

    不过,神药并不是这么好当的。毒草出身的二甲双胍,命途最为坎坷。从发现到成为**的一线药物,它就整整蛰伏了70多年,如果拍成电视剧都要好几集。

    最励志“世纪神药”,从毒死牛羊到走上“神坛”它整整花了70年

    二甲双胍的最初来源,其实是一种草药山羊豆(Galega officinalis)。它们是原产于欧洲的豆科植物,也被称为法国丁香。

    早在中世纪,人们就发现这种植物有缓解尿频,减少尿糖的作用。而尿频和尿糖正是糖尿病的典型症状。所以说山羊豆很早就在民间偏方中被用于治疗糖尿病了,即便那时候人类还未真正认识糖尿病及其病理。

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    山羊豆,图源维基百科

    此外,山羊豆在欧洲也被广泛地认为是一种动物催乳剂,而Galega正是希腊语中“牛奶刺激剂”的意思。而在1891年,山羊豆便被当做牧草引入了美国。不幸由此开始。

    美国的牧民很快就发现,这种新引进的牧草,竟会造成牲畜的死亡。吃过山羊豆的牛羊,会出现肺水肿、胸腔积液、低血压、麻痹等各种症状,严重可致死。又因为这种植物来自欧洲,如临大敌的美国人很快便将山羊豆列入有害杂草的名单。

    其实,山羊豆之所以能毒害牲畜,正是因为其富含胍类化合物。1918年,科学家在分析了这种牧草的化学成分后就发现,这些胍类物质有着**作用。其中,山羊豆碱(galegine,异戊烯胍)效果是最为惊人,有望用于治疗糖尿病的。但碍于其同样惊人毒性,这种药物是无法在临床中被使用,实验小鼠纷纷被毒死。这是二甲双胍的**劫。

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    山羊豆碱

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    二甲双胍

    不过,山羊豆碱的毒性大不要紧,科学家还有其他办法——那就是调整山羊豆碱的化学结构,或许能找到一种既保有药效,但副作用又没有那么大的化学物质。

    纵观医学史,一步到位就被找到的“神药”并不多,很多药物都是循着**思路,经过各种分子改造而得到的。就像镇痛药阿司匹林乙酰水杨酸的前身便是水杨酸,它有很强的副作用,对胃伤害**。但经过改造后副作用不但减轻,镇痛效果反而还更好了。

    就在有机化学家的一番分子改造下,一系列胍类衍生物诞生。我们的主角二甲双胍,就是在这一大背景下于1922年**被合成出来的。当时,包括二甲双胍在内的一系列双胍类物质,在动物实验中也都取得了较好的效果。这其中,二甲双胍的毒副作用也是**的,眼看着就要投入糖尿病的治疗了。

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    但不要忘了,在同一时期另一种用于治疗糖尿病的药物——胰岛素横空出世。这让二甲双胍陷入极其尴尬的局面。

    最励志“世纪神药”,从毒死牛羊到走上“神坛”它整整花了70年

    天下苦糖尿病久矣。早在3500年前,古埃及就已经留下对糖尿病的简单描述。2000多年前古希腊医生也给出了“Diabetes”的正式名称,主要症状为尿多且甜。

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    但转瞬数千年,人类对这种奇怪的疾病还是知之甚少。二十世纪之前,人类一旦患上了糖尿病就等于被判处死刑,他们无药可医,只能等死。

    而二十世纪初,**有效的治疗方法,则是艾伦医生发明的饥饿疗法了。但这种粗暴**的饮食限制,也只是能延长患者短暂的寿命罢了。

    例如对于1型糖尿病人,他们的胰岛细胞还有部分分泌胰岛素的能力,能通过少吃让血糖暂时变得正常。但这也是治标不治本的,长期的饥饿让人无法忍受,很多人会因“偷吃”而陷入?;?。曾经有一位患糖尿病的小女孩,就因为太饿偷吃了鸟笼里的小鸟,引发代谢紊乱而一命呜呼。

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    接受饥饿治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder

    另外,靠饥饿疗法维持的生命,也是没有生活质量可言的。除了难坚持以外,长期饥饿还容易造成营养不良,引起器官的功能障碍。不少患者**没有死于糖尿病,反倒是死于残忍的饥饿。

    没有抗糖药物的年代,充满了绝望。而糖尿病的高发,也让所有人都盼着“神药”的诞生。

    20世纪初,科学家就已发现胰脏与糖尿病的千丝万缕关系,胰岛素是呼之欲出。但因为胰蛋白酶的存在,胰岛素很难被提取成功。直到1922年,加拿大科学家班廷另辟蹊径地先把狗的胰脏导管用手术结扎,等消化腺萎缩后才顺利提取到了胰岛素。

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    班廷(右)与其助手贝斯特(左)

    很快,万众期待的胰岛素就在1923年作为商品上市了,糖尿病患终于有药可医。而在同一年,诺贝尔生理学或医学奖也颁给胰岛素这一伟大的发现。那时,距离胰岛素发现才短短1年,而班廷也成了史上花最短时间就获得诺奖的科学家。

    由此可见,人们对胰岛素是多么欣喜和狂热。一下子,关于糖尿病治疗的所有风头都被胰岛素抢走了。生不逢时的二甲双胍,又遇一劫。

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    接受胰岛素治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder,与前面瘦骨嶙峋的模样形成鲜明对比

    胰岛素是人体内**的一种**激素,它就像钥匙一样打开身体的细胞,使血液中的葡萄糖进入细胞,并在细胞中燃烧为身体供能。

    注射胰岛素的效果,是立竿见影的,血糖能快速降低。对比之前的饥饿疗法,胰岛素简直是有“起死人肉白骨”的奇效。而在胰岛素被发现的十多年来,人们也一度认为糖尿病问题从此**解决。二甲双胍等**潜力的胍类化合物,直接被忽视。这样一晃就是20几年。



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    大量牛胰脏被用于提取胰岛素

    时间是检验真理的**标准。其实随着时间的流逝,胰岛素的缺点也慢慢暴露。

    **,胰岛素无法口服只能通过注射器给药,频繁的皮下注射必然让患者增加皮肉之苦。而长期用胰岛素后,如果不能科学饮食很容易导致体重增加,还可能诱发低血糖。此外,不是所有类型的糖尿病都能靠胰岛素**解决的。例如,2型糖尿病常伴随着胰岛素抵抗,会对胰岛素不敏感,用正常量的胰岛素很难达到理想效果。

    正是这种种局限,糖尿病药物的开发才进入新的阶段。二甲双胍的**研究, 也终于被提上日程。而法国糖尿病专家让.斯特恩(Jean Sterne),正是二甲双胍**的贵人。

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    让.斯特恩(Jean Sterne)

    在第二次世界大战期间,二甲双胍就被认为具有对抗疟疾、治流感的潜在作用。于是在1949年,一名菲律宾医生就尝试性地用Flumamine(双胍物质)治疗疟疾病人。

    但患者在接受治疗时,却被发现血糖降低了。这是一个契机,让·斯特恩就是看了这份报告才想起了被遗忘数十年的胍类**药物。

    1957年,让·斯特恩便发表了关于二甲双胍的研究论文,在这之前二甲双胍的**论文已经断更了近30年。因为疗效显著,二甲双胍很快通过了人体研究,并顺利应用于临床。

    至此,人类与糖尿病抗争的历史才翻开了这陈旧而又崭新的一页。当时的二甲双胍被命名为格华止(Glucophage),意为“葡萄糖的吞噬者”。

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    最励志“世纪神药”,从毒死牛羊到走上“神坛”它整整花了70年

    不过,你也别认为二甲双胍就此平步青云,它还有**一劫,那就是“猪队友”的拖累。

    几乎在同一时期,二甲双胍的其他“胍类”兄弟也纷纷上市。二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍这三兄弟开始了抢夺市场的竞争。其实就**效果而言,二甲双胍是比不上苯乙双胍的,所以苯乙双胍也比二甲双胍卖得更好,出尽了风头。而问题,就出在苯乙双胍身上。

    人们开始发现,苯乙双胍这“胍”有毒,虽然效果好但却会引起严重的乳酸性酸中毒。风光没多久,苯乙双胍就全面退出了市场,大众对双胍家族也大失所望。尽管二甲双胍不会引起这么严重的副作用,但因为同属双胍家族,二甲双胍也惨遭连坐,在大众的误解下苟延残喘着。

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    苯乙双胍(左),二甲双胍(右),丁双胍(下)

    但真金不怕烘炉炼。当时循证医学的观念已深入人心,后面开展的许多大型的临床试验,都验证了二甲双胍的显著疗效和良好的药物安全性。

    例如1976年,牛津大学教授罗伯特·特纳等人领衔,开始了史上**型的糖尿病临床研究(UKPDS,英国糖尿病前瞻性研究)。耗时20年,直到1998年给出的正式报告,才将二甲双胍推到了一线。而在1994年,二甲双胍也正式获得FDA批准,进入美国这个全球**医药市场。

    至此,二甲双胍才真正渡劫成功。而这时,距离二甲双胍的合成与发现,已经过去了整整70多年。

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    二甲双胍的发展历程与时间线

    2型糖尿病主要以胰岛素抵抗为主,属于非胰岛素依赖型。而二甲双胍抑制胰岛素抵抗效果显著,因此也成了2型糖尿病的金标准。另外,二甲双胍除了能**以外,还不会导致体重增加,价格也更便宜是平价药物的再加上不用注射给药,病患只需按时服药、保持健康饮食,就能大大的提高生活质量了。目前,在全球所有的医学指南和建议中,二甲双胍都是治疗2型糖尿病的一线药物。

    但这还不是神药二甲双胍的终点。即便已经登上了控糖的神坛,二甲双胍仍在迸发着**的生命力,经常搞“副业”。例如在预防心血管疾病、**、**等领域,二甲双胍也受到了越来越多的关注,大家都希望从它身上再续神话。


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